摘要:选择性自噬对降解的底物蛋白具有专一性,包括线粒体自噬、脂噬、炎症小体自噬、内质网自噬、过氧化物酶体自噬、聚集体自噬、核糖体自噬等。动脉粥样硬化(As)是一种慢性炎症性病变,其主要特征包括脂质堆积、泡沫细胞形成、内皮细胞功能障碍、血管平滑肌细胞异常增殖和局部炎症。近年来,大量研究提示选择性自噬参与As的发生发展。文章综述了选择性自噬的调控机制,以及线粒体自噬、脂噬、炎症小体自噬、内质网自噬和过氧化物酶体自噬在As中的作用及其分子机制,以期为As的防治提供新思路。

摘要:目的]探讨沉默信息调节因子1(SIRT1)/叉头转录因子O1(FOXO1)在H₂S拮抗H₂O₂诱导内皮细胞衰老过程中的作用。 [方法]建立内皮细胞衰老模型,通过衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)染色在光学显微镜下观察到的蓝染细胞数(即衰老细胞)计算阳性细胞率。采用Western blot检测细胞P21、P53、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、叉头转录因子O1(FOXO1)、乙酰化FOXO1(ac-FOXO1)、锰超氧化物歧化酶(MnSOD)及过氧化氢酶的蛋白表达水平,采用生物素转换法测定S-巯基化SIRT1的表达,采用活性氧(ROS)检测定量评估细胞内ROS水平。 [结果]经100 μmol/L H₂O₂处理可显著提高SA-β-gal染色阳性细胞率和P21、P53、PAI-1的蛋白表达,提示衰老细胞模型成功建立,而100 μmol/L NaHS可明显拮抗这一作用,SA-β-gal染色阳性细胞数明显下降(P＜0.01),P21、P53、PAI-1的蛋白表达显著降低(P＜0.01)。与对照组相比,H₂O₂组SIRT1、FOXO1、ac-FOXO1、MnSOD及过氧化氢酶的蛋白表达显著降低(P＜0.05或P＜0.01),ac-FOXO1/FOXO1比值显著增加(P＜0.01),ROS水平明显升高(P＜0.01)。与H₂O₂组相比,NaHS＋H₂O₂组SIRT1、S-巯基化SIRT1、FOXO1、ac-FOXO1、MnSOD及过氧化氢酶的蛋白表达显著升高((P＜0.05或P＜0.01),ac-FOXO1/FOXO1比值显著下降(P＜0.01),ROS水平明显降低(P＜0.05)。 [结论]H₂S可拮抗H₂O₂诱导的HUVEC衰老,其机制与促进SIRT1巯基化和减少FOXO1乙酰化有关。

摘要:目的]利用网络药理学及分子对接技术探讨当归补血汤治疗动脉粥样硬化(As)的作用机制。 [方法]借助TCMSP数据库获得当归补血汤的活性成分,使用Swiss Target Prediction平台预测其潜在作用靶点。应用GeneCards及DisGeNET数据库筛选As靶点,并将活性成分预测靶点与疾病靶点取交集获得关键交集靶点。采用STRING平台构建交集靶点PPI互作网络,Cytoscape软件网络拓扑分析筛选潜在关键靶点。再次使用Cytoscape软件构建药物-成分-靶点,并找到核心活性成分。通过Metascape数据库进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析,最后通过分子对接,进一步明确其发挥治疗效用的成分与靶点作用机制。 [结果]筛选当归补血汤活性成分共19个,预测靶点204个,疾病靶点5 213个,筛选得到治疗As的交集靶点176个,排名前5位的核心靶点为Akt1、JUN、TP53、TNF、IL-6。GO和KEGG富集分析主要指向氧化应激反应、转录调节复合物等功能,参与的信号转导主要包括FoxO信号通路、JAK-STAT信号通路、IL-17信号通路等。分子对接结果显示5个活性成分及5个重要核心靶点对接结合能均小于－5 kJ/mol,提示其受体蛋白与配体小分子之间结合稳定,数值越低,结合稳定性越高,且结合能排名前5位的包含β谷固醇与槲皮素两种活性成分,其中活性成分β谷固醇与TNF结合能最低,为－10.52 kJ/mol,说明β谷固醇与槲皮素两种中药有效成分可能在治疗动脉粥样硬化性疾病中起重要作用。 [结论]当归补血汤中槲皮素、β谷固醇等核心活性成分可能通过作用于Akt1、JUN、TP53、TNF、IL-6等核心靶点,调节炎症反应、脂质代谢和其他相关通路,从而发挥治疗As的作用。

摘要:目的]探讨苦参素注射液(OMT)对阿霉素所致慢性心力衰竭(CHF)大鼠心功能和心室重构的影响及可能机制。 [方法]采用腹腔注射(ip)阿霉素(1.5 mg/kg,2次/周,共6周)的方法构建CHF大鼠模型,设模型组、卡托普利注射液(CTP,6.5 mg/kg)组和OMT低(25 mg/kg)、中(50 mg/kg)、高(100 mg/kg)剂量组；另设对照组,每组10只。各组分别每天1次腹腔注射给药4周后,通过小动物超声成像系统检测心功能指标[左心室收缩期末内径(LVESD)、左心室舒张期末内径(LVEDD)、短轴缩短率(LVFS)、射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)],酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)、脑钠肽(BNP)、基质裂解素2(ST2)含量,计算左心室肥厚指数(LVHI),HE染色和Masson染色观察心肌组织形态变化和纤维化状况,Western blot法检测胶原蛋白Ⅰ(Coll-1)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子β1(TGF-β1)、Smad2、p-Smad2、Smad3、p-Smad3、Smad7蛋白表达。 [结果]与模型组比较,CTP组和OMT低、中、高剂量组大鼠LVESD和LVEDD分别降低,LVFS、LVEF和SV分别升高(均P＜0.05),cTnI、BNP和ST2含量以及LVHI分别降低(均P＜0.05),心肌组织形态病理性改变和纤维化状况明显改善,胶原容积分数(CVF)分别降低(均P＜0.05),Coll-1、α-SMA和TGF-β1表达量分别降低,p-Smad2/Smad2比值和p-Smad3/Smad3比值分别下降,Smad7相对表达量分别升高(均P＜0.05)。OMT对CHF大鼠各指标的影响具有剂量依赖性,且OMT高剂量组对各指标的影响明显优于CTP组。 [结论]OMT具有改善CHF大鼠心功能、抑制心室重构的作用,其作用机制可能与抑制TGF-β1/Smads信号通路有关。

摘要:目的]探讨miR-21抑制剂antagomiR-21调控沉默信息调节因子1(SIRT1)对2型糖尿病(T2DM)大鼠冠状动脉内皮依赖性舒张的影响及其机制。 [方法]以腹腔注射链脲佐菌素加高脂饲料喂养的方法建立T2DM大鼠模型,将28只成模大鼠随机分为模型组、antagomiR-NC组、antagomiR-21组、antagomiR-21＋SIRT1抑制剂EX527组,每组7只；另将7只普通饲料喂养的正常大鼠作为对照组。观察大鼠冠状动脉血流变化,采用离体血管环灌流技术观察大鼠冠状动脉的舒张功能。将体外培养的人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)分为甘露醇组、高糖组、高糖＋antagomiR-NC组、高糖＋antagomiR-21组、高糖＋antagomiR-21＋EX527组,采用qRT-PCR检测miR-21、SIRT1的mRNA表达,Western blot检测SIRT1、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)及其磷酸化蛋白的表达。 [结果]与对照组相比,T2DM模型大鼠冠状动脉中miR-21水平升高96.88%,而SIRT1蛋白和mRNA水平、冠状动脉流量分别降低40.85%、64.29%、22.15%(P＜0.05)；与甘露醇组比较,体外高糖处理的HCAEC中miR-21表达升高285.71%,SIRT1蛋白和mRNA表达水平分别降低44.78%、74.51%(P＜0.05)；antagomiR-21干预后体内外miR-21水平分别降低77.42%、58.66%,SIRT1蛋白水平分别升高55.56%、91.43%,SIRT1 mRNA水平分别升高88.57%、97.30%(P＜0.05)；与模型组相比,antagomiR-21干预后大鼠冠状动脉流量升高19.23%,10－8 mol/L、10－7 mol/L、10－6 mol/L及10－5 mol/L乙酰胆碱(Ach)诱导的大鼠冠状动脉舒张率分别升高111.89%、41.88%、41.98%、30.01%(P＜0.05),10－8 mol/L、10－7 mol/L、10－6 mol/L及10－5 mol/L去氧肾上腺素(Phe)诱导的大鼠冠状动脉收缩率分别降低36.71%、47.90%、49.19%、45.27%(P＜0.05)；antagomiR-21干预后HCAEC中PI3K、Akt、eNOS的磷酸化水平较高糖组分别升高48.48%、81.40%、134.29%(P＜0.05)；EX527处理可明显逆转体内外antagomiR-21引起的上述变化(P＜0.05)。 [结论]antagomiR-21可通过上调SIRT1表达激活PI3K/Akt/eNOS信号通路,从而改善T2DM大鼠冠状动脉内皮依赖性舒张。

摘要:目的]探讨急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者早期左心室血栓形成(LVT)的临床特征、转归及相关影响因素。 [方法]采用回顾性分析,于2019年1月─2021年12月在中国医学科学院阜外医院深圳医院心血管内科住院的急性前壁心肌梗死患者297例,其中,53例出现早期LVT的患者作为STEMI＋LVT组,244例未出现LVT的患者作为STEMI组。收集并比较两组患者基本临床资料、发生栓塞事件、超声心动图和心脏磁共振成像资料、LVT的心室内形态学特点、冠状动脉造影及介入治疗和用药方案；采用多因素Logistic回归分析急性STEMI患者早期LVT的相关因素。 [结果]两组患者在年龄、高血压、糖尿病、吸烟、多支病变、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、血肌酐(SCr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、抗血小板治疗比例差异均无统计学意义(P＞0.05)；STEMI＋LVT组既往心肌梗死史、早期室壁瘤形成、合并休克(SCAI分类法)、主动脉内球囊反搏(IABP)或叶克膜(ECMO)支持率高于STEMI组(P＜0.05)。STEMI＋LVT组左心室舒张期末内径(LVEDD)、左心室收缩期末内径(LVESD)高于STEMI组,左心室射血分数(LVEF)显著低于STEMI组(P＜0.05)。多因素Logistic回归分析显示,既往心肌梗死史(OR＝3.376,95％CI:1.069～10.592,P＝0.036)、早期室壁瘤形成(OR＝3.0,5％CI:1.025～8.864,P＝0.047)、合并休克(OR＝3.321,95％CI:1.215～9.031,P＝0.017)与急性STEMI患者早期LVT发生风险增加相关,而LVEF＞40%(OR＝0.193,95％CI:0.054～0.669,P＝0.011)、急诊PCI(OR＝0.254,95％CI:0.089～0.678,P＝0.008)与急性STEMI患者早期LVT发生风险降低相关。 [结论]急性STEMI患者早期LVT多见于左心室心尖部,合并休克、既往心肌梗死病史、早期室壁瘤、急诊PCI、基线LVEF＞40%可能是STEMI患者早期LVT的独立影响因素。

摘要:目的]探究超声评价中老年冠心病(CHD)患者心外膜脂肪层厚度(EAT)与右侧颈总动脉弹性及其内膜中膜厚度(CIMT)的相关性。 [方法]选择2018年2月—2021年6月于南阳市中心医院就诊且经冠状动脉造影(CAG)确诊为CHD的中老年患者(100例)为研究对象,根据病变支数,分为单支(31例)、双支(36例)和三支病变组(33例)；另选取同期于南阳市中心医院进行体检的无CHD者(50例)作为对照组。对比分析四组受试者的一般资料以及超声检测参数。通过Pearson分析EAT与右侧颈总动脉弹性、CIMT的相关性。应用受试者工作特征(ROC)曲线分析EAT、右侧颈总动脉弹性和CIMT预测CHD的价值。 [结果]与对照组相比,单支、双支及三支病变组的血管僵硬度(β)、弹性模量(Ep)、脉搏波传导速度(PWV-β)、CIMT和EAT均显著增加(均P＜0.05),顺应性(AC)显著降低(均P＜0.05)。Pearson分析结果显示,EAT与β、Ep、PWV-β及CIMT均呈正相关(P＜0.05),与AC呈负相关(P＜0.05)。ROC曲线分析结果显示,EAT、CIMT以及右侧颈总动脉弹性三者联合预测CHD发生的灵敏度、特异度和Youden指数分别为89%、82%和71%。 [结论]中老年CHD患者的EAT与右侧颈总动脉弹性变化、CIMT均具有良好相关性；EAT与右侧颈总动脉弹性变化以及CIMT联合检测可为临床预测CHD提供较好的依据。

摘要:目的]开发和验证一个眼底动脉硬化风险预测模型。 [方法]选择2006—2013年在华东疗养院体检的非眼底动脉硬化者作为开发队列,采用Lasso方法筛选预测因子,Cox回归方法建立预测模型。模型以在线计算器呈现,内部验证采用Bootstrap法完成,选取2015—2021年在该医院的体检者进行时段验证。采用一致性(C)统计量来量化区分度,并通过校准图以及Kaplan-Meier方法比较预测的生存概率与观察到的生存概率的差异来评估模型的校准度。 [结果]开发和外部验证队列分别包括33 218例和53 863例体检者。Lasso回归交叉验证结果显示,系数不为0的变量有9个。最终的Cox回归模型包括年龄、体质指数、饮酒情况、舒张压、高血压、空腹血糖、糖尿病、甘油三酯和血清尿酸9个预测因子。在线计算器网址为:https://rui2022.shinyapps.io/DynNomapp/。内部验证的C统计量为0.841,外部验证的C统计量为0.856。在开发和外部验证队列中,校准度均表现良好。 [结论]建立的眼底动脉硬化风险预测模型在体检人群中有较好的预测能力。该模型只需医院常规获取的变量,因此可以应用于体检人群的个体化管理以及高风险者管理的决策支持。

摘要:乳糜微粒作为肠源性富含甘油三酯脂蛋白及其残余物的主要来源,可促进动脉粥样硬化病变的发生发展。因此,减少乳糜微粒及其残余物有望成为降低心血管疾病残余风险的有效方法之一。本文系统阐述乳糜微粒产生过程中的关键蛋白及其分子机制、中西医药物治疗进展,以期为动脉粥样硬化防治提供可靠的新思路。

摘要:据统计,67%女性和33%男性心绞痛患者以及10%急性心肌梗死患者行冠状动脉造影(CAG)时并未见心外膜冠状动脉管腔有明显狭窄。在排除冠状动脉痉挛、血栓自溶、精神等因素后,CAG未见明显狭窄但患者仍有心肌缺血的症状,提示存在冠状动脉微循环障碍(CMD)。CMD机制尚不明确,目前普遍认为导致CMD的机制主要有冠状动脉微循环栓塞(CME)、内皮功能障碍(ED)、心肌缺血再灌注损伤(MIRI)以及自主神经功能障碍(AD)。非编码RNA(ncRNA)数量庞大且种类众多,大量研究发现其可通过上述机制参与CMD的发生发展。文章将着重综述微小RNA(microRNA,miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)在CMD发病和治疗中调控作用的研究进展。

摘要:缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是细胞对低氧反应的主要调节因子,在动脉粥样硬化(As)斑块的缺氧环境下被诱导高表达。HIF-1α是促进As进展的关键蛋白,广泛参与As的发生和发展过程。文章综述了HIF-1α的结构和功能,以及其在内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核巨噬细胞和CD4＋T细胞分化中的作用,旨在为基于HIF-1α的As防治提供新的思路。

摘要:CD147是免疫球蛋白超家族成员,可在炎症组织中大量表达,具有促炎作用,而动脉粥样硬化作为一种慢性炎症性疾病,CD147的高表达促进动脉粥样硬化的机制已被大量研究证实,了解CD147如何促进动脉粥样硬化的发生发展可为该疾病的预防和治疗提供新的思路。同时,大量化合物被证实可通过下调CD147发挥抗动脉粥样硬化作用,为今后以CD147为靶标的药物设计提供了方向。本文综述了CD147致动脉粥样硬化的机制以及下调CD147的化合物的研究进展。