摘要:目的]探讨前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)影响腹主动脉瘤(AAA)的进展及机制。 [方法]选取6～8周龄ApoE－/－小鼠构建小鼠AAA模型:通过皮下植入微型渗透泵,持续输注血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),高脂喂养28天后处死。收集人和小鼠正常腹主动脉血管和AAA标本,用免疫组织化学和免疫荧光检测PCSK9在腹主动脉平滑肌细胞中的表达。不同浓度的AngⅡ处理原代培养的C57BL/6小鼠血管平滑肌细胞(mVSMC)24 h后,检测PCSK9 mRNA和蛋白表达。建立PCSK9过表达和敲低细胞模型,检测线粒体活性氧(mtROS)、线粒体膜电位(MMP)、线粒体通透性转换孔(MPTP)开放及Z-DNA结合蛋白1(ZBP1)蛋白表达。通过生物信息学对多个单细胞测序的数据集进行差异表达分析来获取关键差异表达基因,并探讨其在AAA中的表达及作用。 [结果]免疫组织化学和免疫荧光结果显示,在人和小鼠的AAA组织中PCSK9的表达增加(P＜0.01),并与平滑肌存在共定位。AngⅡ呈浓度依赖性促进mVSMC中PCSK9的表达,2.0 μmol/L AngⅡ组PCSK9 mRNA和蛋白的表达分别增加2.9倍和1.1倍(P＜0.01),这一效应最为显著。成功构建PCSK9过表达和PCSK9干扰mVSMC模型后,PCSK9过表达导致细胞内mtROS增加,MMP下降,MPTP开放增加,细胞活性下降(P＜0.01)；PCSK9敲低可以减少AngⅡ引起的mtROS增加、MMP下降和MPTP开放；与siNC＋AngⅡ组相比,siPCSK9＋AngⅡ组mtROS减少,MMP和MPTP的荧光亮度增加(P＜0.05)。生物信息学分析发现,ZBP1是AAA中核心差异表达基因。免疫组织化学和免疫荧光结果显示,在人和小鼠的AAA组织中ZBP1的表达增高,并与平滑肌存在共定位；Western blot结果显示,过表达PCSK9或2.0 μmol/L AngⅡ处理均可增加ZBP1蛋白表达(P＜0.01),敲低PCSK9可减轻AngⅡ引起的ZBP1表达增高(P＜0.05)。 [结论]PCSK9可能通过诱导平滑肌细胞中的线粒体损伤,激活下游分子ZBP1导致细胞损伤,从而促进AAA的发展。

摘要:目的]探讨前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)对载脂蛋白E(ApoE)受体2(ApoER2)的降解作用与ApoE/ApoER2抗炎作用之间的关系。 [方法]体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和HepG2细胞,采用Western blot和ELISA检测脂多糖(LPS)对HUVEC中Toll样受体(TLR4)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和PCSK9表达及分泌的影响；ApoE3对LPS诱导的HUVEC中TNF-α、IL-6、PCSK9和ApoER2表达及分泌的影响；ApoE的三种亚型(ApoE2、ApoE3和ApoE4)对非炎症状态下HUVEC和HepG2细胞中PCSK9及ApoER2表达的影响；PCSK9对HUVEC中ApoER2、TNF-α和IL-6表达及分泌的影响。 [结果]Western blot和ELISA检测结果显示,LPS可以上调HUVEC中TLR4、TNF-α、IL-6和PCSK9的表达及分泌。ApoE3抑制LPS诱导的炎症反应,并上调ApoER2的表达及分泌。ApoE的三种亚型(ApoE2、ApoE3和ApoE4)对非炎症状态下HUVEC和HepG2细胞中PCSK9及ApoER2的表达无明显影响。不同剂量(0、0.5、1.0和2.5 mg/L)的人重组PCSK9处理HUVEC 24 h,Western blot和ELISA检测结果显示,PCSK9上调TNF-α、IL-6的表达及分泌,下调ApoER2的表达。 [结论]PCSK9通过对ApoER2的降解来拮抗ApoE/ApoER2的抗炎作用。

摘要:铁死亡是一种铁依赖性的、非凋亡型的程序性细胞死亡方式,其主要特征是铁代谢紊乱导致细胞内铁超载,通过芬顿反应诱导脂质过氧化,激活铁死亡。铁死亡与诸多疾病相关,其中与腹主动脉瘤的关系近来受到关注。腹主动脉瘤是一种以腹主动脉壁结构破坏、不可逆性扩张为主要特征的退行性病变,其发病机制与氧化应激、炎症反应、血管平滑肌细胞丢失及血管钙化有关。铁死亡可能通过上述途径参与腹主动脉瘤的发生。因此,本文对铁死亡和腹主动脉瘤的致病机制进行综述,为腹主动脉瘤的治疗提供新思路和新靶点。

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摘要:硫化氢是继一氧化氮和一氧化碳之后又一新的具有心血管调节功能的内源性气体信号分子。硫化氢能够通过保护血管内皮、抑制血管平滑肌细胞增殖和泡沫细胞的形成来抑制动脉粥样硬化的发展，硫化氢的这种保护作用是通过抗炎症、抗氧化应激等机制实现的。因此，硫化氢有望成为一种新的抗动脉粥样硬化作用的药物研发靶点。

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